生物标志物正驱动治疗范式的根本性变革，引领其步入精准医疗的新时代
胃癌是全球范围内重大的健康挑战，其发病率和死亡率居高不下。根据2022年GLOBOCAN数据，该疾病位列全球发病率第五位，每年导致约76.9万人死亡[1]。尽管年龄标准化发病率有所下降，但人口增长和老龄化仍在推动绝对病例数的上升——预计到2040年，全球年新发病例将达180万，死亡病例130万[2,3]。而这一严峻的疾病负担因诊断时机过晚而加剧：多数患者初诊时已处于晚期，错失了根治性手术的机会[4]。对于这些晚期患者，传统治疗的疗效已触及瓶颈，患者预后普遍较差[5,6]。
当传统“无差别攻击”的手段无法取得突破时，医学发展的必然方向就是转向“精准打击”——即“针对特定靶点，为合适患者选择合适药物”的精准医疗策略。然而，精准医疗不能凭空实现，其核心前提是必须拥有能够准确甄别出特定获益人群的可靠工具。而生物标志物，便承担了这一关键角色。它们通过检测组织中特定的分子特征（如HER2蛋白过表达、PD-L1蛋白表达、MSI-H基因状态等），如同“钥匙”一般，将看似同质的晚期胃癌患者群体，解锁为不同的亚型，从而精准匹配对应的靶向或免疫治疗。随着HER2、PD-L1、MSI-H等关键生物标志物的发现及其相应靶向免疫药物的成功开发，生物标志物已从研究工具转变为临床决策的依据之一，从而改变了晚期胃癌的治疗范式[7,8]。
在Cancer Biology & Medicine上发表的一篇综述[9]，系统回顾胃癌生物标志物进展的综述，梳理关键生物标志物的临床证据与应用现状，并探讨在实现更广泛精准医疗过程中面临的检测标准化、肿瘤异质性等挑战及未来方向。本文将对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。
研究结果
胃癌诊疗已进入以生物标志物为导向的精准医疗时代。这一转变的核心在于通过特定的分子标志物识别不同获益人群，并匹配相应的靶向或免疫治疗，最终改善患者预后。其发展遵循清晰的路径：从确立基础靶点，到拓展免疫治疗，再到探索新型靶向策略，同时不断优化检测技术以克服临床应用障碍。
HER2是胃癌中首个确立的靶向治疗生物标志物。基于ToGA研究与KEYNOTE-811研究，确立了以曲妥珠单抗为基础的联合治疗模式作为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗，但随着治疗的推进，耐药问题凸显。作为新一代ADC药物，T-DXd凭借DESTINY-Gastric（DG）系列研究进一步拓展了HER2靶向治疗的临床证据，为HER2阳性晚期胃癌患者带来新的治疗选择。PD-L1表达和MSI-H/dMMR状态是指导免疫治疗的重要生物标志物。多个大型Ⅲ期临床研究证实，对于PD-L1阳性的晚期胃癌患者，采用免疫检查点抑制剂联合化疗，相较于单纯化疗，可显著改善患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。此外，在MSI-H/dMMR的胃癌患者中，免疫单药或联合治疗亦展现出显著的生存获益，这使其成为预测免疫疗效的重要标志物。CLDN18.2作为新兴的靶向治疗靶点，其临床价值已在Ⅲ期试验中得到验证。研究显示，针对CLDN18.2阳性患者，使用靶向该蛋白的单克隆抗体联合标准化疗，可提升患者生存获益。
在探索性生物标志物中，MET扩增和FGFR2信号通路异常显示出重要的治疗潜力。研究报道，在MET扩增的胃癌患者中，使用MET酪氨酸激酶抑制剂治疗可实现约50%的客观缓解率。而在FGFR2b过表达或基因扩增的患者中，靶向FGFR2b的疗法联合化疗也显示出改善无进展生存期的趋势。此外，EBV阳性胃癌被证实与独特的肿瘤免疫微环境相关，多项临床观察显示，该类患者对免疫治疗反应良好，客观缓解率可超过50%，提示EBV状态是潜在的免疫疗效预测标志物。
图1 胃癌发生发展过程中的关键分子改变与信号通路，以及精选的靶向治疗策略
尽管生物标志物检测取得显著进展，仍面临多重挑战：组织活检具有侵入性、成本高；IHC评分存在主观性；NGS成本高、周期长；诊断阈值不统一；肿瘤异质性影响治疗效果。为解决这些问题，液体活检作为一种无创、可重复的检测方式，在检测MSI、ctDNA等方面显示出高准确性。人工智能辅助图像分析可提高IHC评分的客观性，深度学习模型在MSI和EBV状态预测中也表现出潜力。多重免疫组化则能更全面地刻画肿瘤免疫微环境。
图2 生物标志物检测与生物标志物引导治疗的挑战与未来方向
总结
当前，以HER2、PD-L1、MSI-H/dMMR及CLDN18.2为代表的生物标志物，已成功将晚期胃癌治疗从传统治疗引领至精准靶向与免疫治疗的新时代。这些标志物通过明确的检测标准与对应的靶向药物，为特定患者群体带来了显著的生存获益。与此同时，MET、FGFR2、HER2-low及EBV等探索性生物标志物正展现出巨大的应用潜力，其相应的靶向疗法在早期临床试验中已取得令人鼓舞的疗效，为未来治疗策略的扩展储备了候选靶点。然而，生物标志物的全面临床应用仍面临关键挑战，包括检测标准化不足、肿瘤异质性以及传统组织活检的局限性。未来通过液体活检、AI辅助分析、多重IHC技术革新，结合联合治疗策略，将进一步推动胃癌精准诊疗发展，为患者带来更多个体化治疗选择。
参考文献：
[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: Cancer J Clin. 2024; 74: 229-63.
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[7] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, etal. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71: 209-49.
[8] Matsuoka T, Yashiro M. Biomarkers of gastric cancer: current topics and future perspective. World J Gastroenterol. 2018; 24: 2818-32.
[9] Sun Y, Puspanathan P, Lim T, Lin D. Advances and challenges in gastric cancer testing: the role of biomarkers. Cancer Biol Med. 2025 Mar 24;22(3):212–30.
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